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ANTIBIÓTICOS

  Cualquiera que lea en el periódico las páginas referidas a la Ciencia o tengan relación con el mundo sanitario sabe que algunas enfermedades que se creían erradicadas o tenían escasa incidencia en el mundo desarrollado están volviendo a emerger y creando graves problemas sanitarios, tanto en medicina hospitalaria como en medicina ambulatoria. Como ejemplo podemos mencionar la tuberculosis, cuyo incremento se debe, por un lado al oportunismo del Mycobacterium tuberculosis en enfermos inmunodeficientes (como los enfermos del S.I.D.A.) y, por otro, a la aparición de cepas resistentes a los antibióticos (según el Premio Nobel de 1.958 Joshua Lederberg, Presidente de la Comisión del Instituto de Medicina U.S.A. "la resistencia de los microbios parece estar al borde de una crisis y para el año 2.005 la mayoría de los antibióticos usados hoy en día serán inútiles").También son emergentes la meningitis, el dengue, la fiebre amarilla, la peste, el cólera, la difteria, virus del Nilo, la fiebre del Rift, etc.. Además este oportunismo está favorecido por las modernas técnicas de transplante, que disminuyen las defensas para evitar el rechazo. A todo lo citado hasta ahora cabe añadir la aparición de enfermedades hasta ahora desconocidas (en los últimos 25 años podemos citar hasta treinta nuevas enfermedades) como la hepatitis C, la enfermedad del legionario, el Ébola, el Hantavirus, la enfermedad de Lyme, etc..

 Nuestra intención al escribir este artículo es explicar a que se debe el aumento de bacterias resistentes a antibióticos, y señalar algunas medidas que deberían tomarse para retrasar la aparición de dichas resistencias. Pero antes de seguir adelante, creemos obligado decir que la mayoría de las bacterias son beneficiosas, no solo porque intervengan en la descomposición de la materia orgánica muerta -junto con los hongos- (cerrando el ciclo de la materia), o porque produzcan fermentaciones (muchas de ellas con interés industrial, ej.:láctica, alcohólica, etc.), sino que incluso aquellas que viven sobre nuestra piel, o en el aparato digestivo, etc. compiten con aquellas patógenas causantes de enfermedades, ayudándonos, por tanto, a controlar su desarrollo.

 Además, cuando se menciona la necesidad de cuidar los recursos naturales renovables inmediatamente pensamos en bosques, animales, etc. pero no se nos ocurre pensar que algunos antibióticos también lo son y que requieren ser preservados, protegidos y usados razonablemente.

 Para que este trabajo resulte lo más comprensible posible seguiremos el siguiente índice:

 1) ¿ Qué es un antibiótico?.

 2) Inconvenientes de los antibióticos.

 3) Breve historia de los antibióticos.

 4) Mecanismos de acción de los antibióticos.

 5) Relación de antibióticos clasificados por su mecanismo de acción.

 6) Estrategias bacterianas de resistencia a los antibióticos.

 7) Ejemplos de microorganismos resistentes.

 8) Usos de antibióticos en agricultura y ganadería. 

Fotografía de Sir Alexander Fleming en 1.946

(cuando ya contaba 65 años de edad)

                                                           

 9) Causas de la aparición de resistencias.

10) Otros agentes antibacterianos.

11) Posibles medidas para evitar la aparición de resistencias.

 

 1) ¿Qué es un antibiótico?

" Un antibiótico es una substancia química de bajo peso molecular producida por microorganismos y que tienen la capacidad, en pequeña concentración, de inhibir el crecimiento (bacteriostático), o de matar (bactericida) a otros microorganismos. (Nosotros añadiríamos que también pueden ser producidas incluso por animales de tamaño considerable, por ejemplo:drosocina producida por la mosca del vinagre -Drosophylla melanogaster-, o las bactenicinas producidas por bóvidos). Hoy día también se consideran antibióticos algunas substancias que pueden ser producidas por síntesis química total o parcial, ej.: quinolonas

Ya en 1.889, Villemin hablaba del antagonismo entre seres vivos y lo señalaba como un fenómeno de "antibiosis", pero la definición que vamos a utilizar se debe al descubridor de la estreptomicina y Premio Nobel en 1.952, el ucraniano Waksman:                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         

 Unos siempre son bactericidas, pero otros pueden ser bacteriostáticos o bactericidas según su concentración, el medio en el que actúen o los nutrientes presentes en el medio. Como ejemplos de bactericidas podemos citar los aminoglucósidos, y como bacteriostáticos a las tetraciclinas, macrólidos, cloranfenicol, ácido fusídico, etc.

 En el lenguaje ordinario el término antibiótico se ha hecho sinónimo de quimioterápico (agentes químicos que impiden la proliferación de microorganismos).En el grupo de quimioterápicos también se encuadrarían los desinfectantes (blanqueadores, creosoles, etc.) y los antiséptios (compuestos de amonio cuaternario, etc.) que se diferencian de los antibióticos por su toxicidad relativa que solo permite su uso tópico.

 Los antibióticos no tóxicos para el hombre o para otros organismos eucariotas se utilizan como agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades infecciosas, también se utilizan en manipulaciones genéticas, incluso para estimular el crecimiento de animales y plantas.

 Se puede decir que casi todas, si no todas, las enfermedaes producidas por bacterias pueden tratarse con antibióticos. Contra hongos hay pocos antibióticos y quimioterápicos (algunos muy tóxicos, ej.: anfotericina B). Frente a protozoos, artrópodos, helmintos (gusanos) y algas la utilidad de los antibióticos es escasa (ej.: tetraciclinas frente a Plasmodium, espiromicina contra Toxoplasma gondii); incluso hay algunos antibióticos frente a los virus de la viruela y del herpes zoster, fundamentalmente.

Nosotros creemos que el nombre de antibiotíco es erróneo pues no es seguro que los organismos que producen estas substancias lo hagan con la finalidad de luchar contra otros seres vivos, ya que si esa producción les produjera una ventaja habrían eliminado a los demás y ellos serían los organismos dominantes sobre la Tierra, además encontraríamos en el suelo gran cantidad de antibióticos, y ni una ni otra cosa son ciertas.

 Los antibióticos son producidos por bacterias y fundamentalmente hongos, (aunque también se ha descubierto que algunos animales,como ya hemos señalado, y vegetales también los producen)

+ Bacterias (5%), ej.: polimixina, gramicidina, tirocidina, etc.

+ Hongos (94%), ej.: cefalosporinas, ácido fusídico, anfotericina B, cloranfencol,kanamicina, eritromicina,neomicina, tetraciclinas, novobiocina, vancomicina,etc.

      + Animales (1%), ej.: margininas en un sapo, defensinas en insectos ( como la    sapecina B producida por la mosca Sarcophaga carnaria), bactenicinas en bóvidos, etc.

 

2) Inconvenientes de los antibióticos.

  No creamos que los antibióticos son absolutamente inocuos para las células eucarióticas, ya que presentan algunos inconvenientes, tales como:

·       Tienen efectos secundarios, a veces importantes. Además podemos decir que algunos de los antibióticos más usados son los que más efectos secundarios provocan.

·       Destruyen las bacterias comensales de nuestro intestino, piel, etc. que nos ayudan en nuestros procesos biológicos y que incluso compiten con las patógenas.

·       El abuso de antibióticos provoca una disminución de nuestra respuesta inmunitaria.Esto es más notorio en niños, ya que, cuanto más antibióticos tomen, tendrán menos defensas y sufrirán más infecciones.

·       Cada vez hay más alergias a los antibióticos.

·       Aparición de cepas resistentes. Al conocimiento de este punto va dedicado especialmente este trabajo, como señalamos al comienzo del mismo.

   3) Breve historia de los antibióticos.

 Hasta el siglo pasado muchos operados morían de infección generalizada,lo mismo les pasaba a las parturientas (se conocía como "enfermedad de los hospitales"). Hacia 1.865 el francés Davaine demostró la presencia de microorganismos en la sangre de enfermos de carbunco. Años después el alemán Koch, descubridor de los bacilos del carbunco y de la tuberculosis y del vibrión colérico (Premio Nobel en 1.905), y especialmente el francés Pasteur defendieron la tesis según la cual todas las enfermedades eran producidas por microbios, (término acuñado en 1.877 por Sedillot), que se encontraban en el aire,en las manos del cirujano,en el instrumental, etc. El cirujano inglés Lister pensó que eliminando dichos microbios la "enfermedad de los hospitales" desaparecería, pero, ¿cómo luchar contra estas infecciones?.

 Ya Tucídides observó, durante una epidemia de peste que asolaba Atenas, que aquellos individuos que habían tenido la enfermedad y habían sobrevivido no volvían a enfermar. Este mismo hecho se había observado en el caso de la viruela (hacía más de mil años que en China se pinchaba a los individuos con agujas contaminadas). El inglés Jenner en s. XVIII había comprobado la veracidad de la creencia popular por la que los individuos que habían pasado la "vacuna" (una enfermedad de las vacas) no padecían la viruela; esto le llevó a practicar "variolizaciones (vacunar viruela a individuos que habían pasado la vacuna).

 El ruso Metchnikoff (Premio Nobel en 1.908) pensaba que este hecho se debía a que los microorganismos eran fagocitados por celulas especiales (teoría celular de la inmunidad).Sin embargo la escuela alemana representada por Von Behring (Premio Nobel en 1.901, que descubrió las antitoxinas contra el tétanos y la difteria), Ehrlich (Premio Nobel en 1.908),etc.defendían que los individuos vacunados producían sustancias "anticuerpos" contra los microbios.

 El inglés Wright aunó ambas teorías (el poder de fagocitosis de las células defensivas dependía de su activación por sustancias que se producían a causa de la "vacunación" y se inventó la palabra opsonina (opsonô:"preparo alimentos para").

 El químico alemán Ehrlich, ya citado, observó que unos tejidos se teñían mejor con unos colorantes que con otros, y lo mismo le pasaba a las células y pensó que se debía a la diferente afinidad que presentaban por dichos tintes, y que también habría colorantes que se uniesen a las toxinas y las destruyeran. Por ello se dedicó a buscar "proyectiles coloreados" contra diversas enfermedades, así descubrió el rojo y el azul tripán contra el tripanosoma,el salvarsán (significa: "salva por medio del arsénico" ) contra la sífilis,etc.

Otros investigadores buscaban substancias naturales con actividad contra los microbios,así Fleming descubre,en 1.922,que la lisozima de las lágrimas disuelve la cápsula que envuelve a muchas bacterias (esta substancia está presente en casi todos los tejidos y en especial en la clara de huevo).

 En 1.928,cuando Fleming trabajaba con el mercurocromo repitió unas experiencias que ya habírealizado su paisano Payce con estafilococos,y para observar el crecimiento de las colonias debía abrir las cajas de Petri.Durante una visita de su colega este le comentó que en cuanto abría las cajas caían cosas del aire.Fleming mirando una de ellas comentó de repente "That is funny" ("esto es curioso"), en esa caja había crecido moho y a su alrededor no había colonias de estafilococos.Al moho lo clasificó como Penicillium chrisogenum .  Posteriormente el norteamericano

 Obsérvese en la placa de Petri  multitud de colonias de estafilococos, en la parte izquierda, y una gran colonia de Penicillium en la parte derecha (a su alrededor hay una amplia zona en la que no han crecido los estafilococos)

 
Thom lo clasificó como P. notatum). Fleming comprendió rápidamente que se trataba de un caso de antibiosis (término utilizado por el francés Vuillemin en 1.889) y llamó penicilina a la substancia producida por el hongo. Este producto era muy inestable y además el hongo producía muy poca cantidad por lo que después de unos pocos ensayos terapéuticos,y dada la poca preparación en Bioquímica de Sir Alexander, la penicilina quedó un poco relegada (los 1os individuos tratados con ella fueron.Stuart Craddock,ayudante de Fleming, que padecía sinusitis y una mujer que al salir de la estación de Paddington fue atropellada por un autobús y tuvieron que amputarle una pierna y que, a pesar del tratamiento con penicilina, murió de septicemia).

 Al tiempo seguían buscándose productos químicos con acción bactericida y en 1.932 Domagck (Premio Nobel en 1.939) descubrió un colorante rojo el prontosil,que protegía contra estafilococos.

 En 1.939 el estadounidense Rene Dubos aisló el primer antibiótico utilizado contra una enfermedad humana, la tirotricina, que por ser muy tóxica solo es de uso tópico

  El mismo año el australiano Florey,  que trabajaba en Oxford sobre la actividad biológica de mohos utilizando la penicilina, y un componente de su equipo, el alemán Chain, utilizando el proceso de liofilización consiguieron que esta substancia se mantuviese estable y activa

 La 1ª prueba,con la penicilina obtenida por liofilización, la hicieron en un policía que, aunque en un principio tuvo una gran mejoría de la septicemia que padecía, murió al acabarse la penicilina. Recordemos que el Penicillium utilizado en aquella época producía muy poca cantidad de antibiótico.

 El elevado número de bajas que ocasionaba la gangrena gaseosa en los soldados heridos de la 2ª; guerra mundial llevó a un gran esfuerzo investigador para conseguir cepas de Penicillium que produjesen mayor cantidad de antibiótico. Aunque parezca mentira, se da la paradoja que, las guerras,además de producir muchos sufrimientos, suponen avances espectaculares en muchos campos de la ciencia, pues los contendientes investigan como eliminar a muchos enemigos al tiempo que buscan como salvar a los suyos. La investigación se trasladó a E.E.U.U. y en 1.943 se conseguían rendimientos aceptables utilizando Penicillium chrisogenum cultivado sobre melón podrido. Había comenzado la era de los antibióticos. En 1.945, Fleming, Florey y Chain fueron reconocidos con el Premio Nobel de Medicina.

 Desde entonces numerosos investigadores trabajaron en la búsqueda del antibiótico ideal (p.ej.:Waksman que descubrió la estreptomicina, producida por el hongo Streptomices griseuss, que entonces era muy eficaz contra la tuberculosis).

 Podríamos definir al antibiótico ideal como aquel que debería:

      ·    Ser efectivo para todas las infecciones.

·       No generar otros efectos que el buscado.

·       No generar resistencias.

·       Ser útil por vía oral

·       Ser accesible económicamente para toda la población.

 Esto no se ha logrado y además ya estamos padeciendo las limitaciones de los antibióticos actualmente conocidos.

 

4) Mecanismos de acción de los antibióticos

 Según cual sea su modo de acción podemos clasificarlos en:

 A) Inhibidores de la síntesis de la pared celular bacteriana.

 B) Antimicrobianos que actúan sobre membranas celulares.

 C) Inhibidores de los ácidos nucleicos.

 D) Inhibidores de la síntesis de proteínas.

 E) Inhibidores metabólicos.

 

Antes de explicar algo sobre estos mecanismos es necesario que comentemos algo sobre la morfología estructural de una bacteria.

  Vemos en el dibujo que de fuera a dentro encontramos las siguientes estructuras :

·        Cápsula gelatinosa de polisacáridos, no presente en todas las bacterias. Responsable de patogenicidad.

·        Pared rígida propia de las bacterias (aunque los micoplasmas no la poseen). Está formada por varios tipos de moléculas, fundamentalmente peptidoglicanos y aminoácidos. En algunas bacterias hay también ácidos teicoicos (polialcoholes).

 Obsérvese en el esquema que la pared es diferente en las bacterias Gram(+) y en las Gram(-):  la pared de las Gram(-) es más delgada (3-4 Å frente a 30 Å),  y poseen alrededor de esta pared una membrana semejante a la citoplasmática.

 La consecuencia de estas diferencias es que las Gram(-) son más resistentes a la acción de los antibióticos puesto que estos deben atravesar primero la membrana externa (y los antibióticos muy lipófilos se quedan retenidos en ella). Además en el espacio periplásmico puede haber enzimas inactivadoras, ej.: acetilasas, fosforilasas, peptidasas, etc.

      ·    Membrana citoplasmática constuida por proteínas y lípidos pero sin colesterol Presenta una serie de invaginaciones llamadas mesosomas en los que se realizan gran cantidad de reacciones químicas.

  Esta membrana con permeabilidad selectiva controla la entrada y salida de substancias en el interior de la célula.

      ·    ADN formando un cromosoma bicatenario y circular unido a un mesosoma (va asociado a proteínas diferentes a las histonas).

 También pueden tener unos pequeños fragmentos bicatenarios y circulares (muy importantes en el tema que estamos tratando) llamados episomas o plásmidos.

      ·   Ribosomas que son orgánulos citoplasmáticos en los que se efectúa la síntesis de proteínas. Tienen un coeficiente de sedimentación de 70 S a diferencia del de las células eucarióticas que es de 80 S, debido a la distinta constitución en ARNr y proteína (pero ¡ojo! los ribosomas que hay en mitocondrias y plastos son también 70 S).

 

 Una vez conocida la morfología bacteriana expliquemos los mecanismos de acción de los antibióticos.

   A)   Inhibidores de la síntesis de la pared celular:     

Ya hemos señalado que la pared bacteriana es una estructura rígida que les permite soportar      grandes presiones osmóticas.

  Como esta estructura es característica de las bacterias parece ser el lugar más adecua          do para atacarlas (excepto en el caso de los micoplasmas, que son bacterias que carecen de pared).

    B)   Antimicrobianos que actúan sobre membranas celulares (incluye antibióticos y antisépti  cos):

  Estas substancias alteran la capacidad de las membranas para actuar como barreras selectivas. Pero hemos de advertir que son muy tóxicas pues también actúan sobre las membranas de las células eucarióticas, ya que la composición y estructura de las membranas de todos los tipos de células son semejantes (no iguales).

 

   C)    Inhibidores de los ácidos nucleicos:

 Actúan sobre los enzimas implicados en los distintos procesos en los que intervienen estas moléculas (transcripción, replicación,etc.).

   D)   Inhibidores de la síntesis de proteínas:

 Que inciden sobre los ribosomas 70S (que son los de las bacterias, pero también de las mitocondrias y de los plastos).

   E)   Inhibidores metabólicos:                   

 Ejercen su acción sobre enzimas del metabolismo intermediario de los microorganismos. No son antibióticos " sensu estrictu ".

 

5)     Relación de antibióticos clasificados según su mecanismo de acción:

 Esta relación dado el fin del artículo sólo incluirá los antibióticos más representativos.

    1. Inhibidores de la pared celular:

-        Penicilinas: (actúan sobre bacterias en crecimiento)

·       Aminopenicilinas, ej.ampicilina, amoxicilina, etc.

·        Acilaminopenicilinas: 

     -    Cefalosporinas: (son bactericidas, más eficaces que las penicilinas contra las Gram(-)). La   primera se obtuvo de un Cephalosporium aislado en el mar cerca de cloacas de Cerdeña. Se dan raras reacciones de sensibilidad. Ej.: cefalexina, cefaclor, cefotaxima, cefepima, etc.

     -    Cicloserinas: (Streptomices orchidacens,ej.: cicloserina

     -    Bacitracinas A, B y C (no se usan mucho en clínica. Eficaz contra Neisseria. No se absorbe bien por vía oral y por vía parenteral pude producir lesiones renales).

     -    Glucopéptidos (b lactámidos), ej.: vancomicina, ristocetina,etc.

                 -     Monolactámidos (b lactámidos)

                 -     Carbapenem.

                 -     Fosfomicinas, ej.: fosfomicina (descubierto en España)

NOTA: El ácido clavulánico , el sulbactam y tazobactam no tienen actividad antimicrobia- na "per se" , pero son inhibidores de la b -lactamasa , por lo que se combinancon las penicilinas clásicas para que estas sean más activas .

                 

                   b) Antimicrobianos que actúan sobre membranas celulares:

Son bastante tóxicos, por ello suelen ser de uso oral.

-     Polipéptidos cíclicos, ej.: tirocidina, gramicidinas, polimixinas, bacitracina, etc.

      -    Antibióticos ionóforos, ej.: valinomicina, sideromicina, etc.

No suelen usarse en clínica pues son tóxicos para todas las células.

       -    Gramicidina:

 -   Antibióticos antifúngicos poliénicos: Forman poros por los que sale K. Suelen ser de uso tópico pues son reletivamente tóxicos en sangre. Hay unos 50 descritos. Solo actúan sobre membranas con esteroles por ello no actúan contra bacterias. Ej.: nistatina, anfotericina B, tolnaftato, etc.

                     -   Antisépticos comunes fenólicos, ej.: hexaclorofeno, etc.

                     -   Antisépticos catiónicos, ej.: clorhexidina (habitane), etc.

 

      c) Inhibidores de ácidos nucleicos: Muchos de ellos se emplean en quimioterapia del cáncer. Ej.: azaserina, daunomicina, actinomicina D, etc.

                     -    Rifamicinas: Contra ARN polimerasas.

   -   Nitroimidazoles, ej.: omidazol, etc.

   -   Colorantes intercalantes. No son antibióticos "sensu estrictu". Ej.: acridinas

   -    Quinolonas o fluoroquinolonas: Contra la subunidad A de la ADN girasa (enzima topoisomerasa implicada en la replicación del ADN). Ocupan el 4º lugar en el consumo de antibióticos. Suelen añadirse a piensos, aunque en muchos países europeos (esencialmente los nórdicos) están prohibidos para este uso. Ej.: nalidíxico, ciprofloxacino, esporfloxacino, alafloxacino, etc.

 

    d) Inhibidores de la función ribosómica:

       -    Aminoglucósidos: dada su toxicidad pueden ocasionar problemas renales y óti cos. Ej.: estreptomicina, gentamicina, tobramicina, neomicina, etc.

                   -    Nitofurantoína

                   -   Tetraciclinas (o): Son de amplio espectro.  Contra estreptococos, bacilos Gram(-), espiroquetas, Rickettsisas, acné. Cada vez se usan menos pues aparecen -muchas cepas resistentes.

                   -     Nitrofurantoina

                   -    Aminofenoles: Son de amplio espectro. Actúan sobre la subunidad 50 S. Ej.:   cloranfenicol, lincosamina, etc.

       -   Macrólidos: Son bacteriostáticos. Ej.: eritromicina, roxitromicina, clari      tromicina, etc.

 

e) Inhibidores metabólicos: Son de síntesis química, por tanto, no son antibióti cos "sensu estrictu".

-        Sulfonamidas:Descubiertas en 1.935 por Domagk. Son bacteriostáticos de am- plio espectro. Hay muchas Gram(-) resistentes. Ej.: prontosil, sulfisoxazol, etc.

-        Trimeroprima. Etc.

  6)  Estrategias bacterianas de resistencia a los antibióticos

 Las principales estrategias que presentan las bacterias para protegerse de la accón de los antibióticos pueden agruparse en cuatro tipos:

                            a) Interferencia mediante enzimas inactivadores:

Es el mecanismo más estudiado. Las bacterias tratan de inactivar el antibiótico haciéndolo inofensivo. Para ello fabrican enzimas que modifican los antibióticos.

La inactivación puede producirse:

1º: Dentro de la bacteria: debido a la acción de enzimas intracelulares como ocurre en el caso de los que actúan sobre el cloranfenicol, aminoglucósidos, etc.

2º: Fuera de la bacteria: por acción de enzimas extracelulares que inactivan antibióticos que actúan sobre la pared celular o sobre la membrana celular (es decir, sobre el exterior bacteriano). Por tanto, deben ser segregadas al exterior en el caso de las bacterias Gram(+), o al espacio periplásmico o en el caso de las Gram(-).

 

         b) Camuflaje por modificación química de la molécula diana, a la que se une el antibibiótico, haciéndola insensible a él; de este modo las bacterias pueden hacerse resistentes a macrólidos, o a lincosaminas, estreptograminas, etc.

c) Blindaje por disminución de la permeabilidad de la   membrana celular al antibiótico. Puede ocurrir de varios modos:

             § La membrana externa de la bacteria puede sufrir modificaciones en su composición y hacerse impermeable a pocos antibióticos, a muchos o a todos.

§ Expulsión activa del antibiótico.El ejemplo más típico es el de las tetraciclinas.

 § Modificación del mecanismo de entrada del  antibióti   co..

d) Esquiva del antibiótico por síntesis de una nueva molécula diana resistente a la unión con dicho antibiótico: De este modo la bacteria sustituye total o parcialmente la enzima diana por otra a la que no se puede unir el antibiótico.

 

  7) Ejemplos de microorganismos resistentes a antibióticos:

 ·  Staphylococcus aureus que vive sobre la piel y las mucosas   pudiendo provocar infección de las heridas, septicemia y pneumonia.En los años 30 se trataba con sulfamidas; en los 45 se usaba penicilina, pero ya en 1.947 aparecieron cepas resistentes. En los 60 se usó meticilina a la que apacerieron cepas resistentes en el 68. En la actualidad existen cepas resistentes a todos los antibióticos conocidos y otras sólo son vencidas por grandes dosis de vancomicina.

 

Este coco es el causante de la mayoría de las resistencias   hospitalarias

 

 

Staphylococcus  aureus

 

· Enterococcus fæcalis, es el responsable en 2º lugar de las infecciones nocosomiales. Causa infecciones en el tracto urinario, septicemia, etc. Hay cepas multirresistentes a penicilinas, fluoroquinonas e incluso vancomicina.

 · Streptococcus pneumoniæ causante de pneumonia, meningitis, septicemia, etc. Casi la mitad de las cepas son resistentes a la penicilina G y cefalosporinas orales, y el 70% a la eritromicina (que se utiliza como alternativa a la penicilina), tetraciclinas, asociación de trimetropina-sulfametoxazol, incluso al cloranfenicol. El hospital Valme de Sevilla más del 25% de las cepas son totalmente resistentes.

 NOTA: si la resistencia a la vancomicina se propagase podríamos volver a la era preantibiótica, cuando S. aureus y S pneumoniæ eran mortales.

 ·  Neisseria gonorrheæ: causante de gonorrea. Es solo sensible a las cefalosporinas, pero ya han aparecido cepas resistentes     

 · Mycobacterium tuberculosis: responsable de la tuberculosis. Ya hay cepas polirresistentes (incluso a la vancomicina) y no tienen tratamiento.

 · Pseudomonas æruginosa: que ocasiona pneumonía y septicemia. Algunas cepas son polirresistentes (incluso a la vancomicina) por lo que no tienen tratamiento.

· Escherichia coli: es una bacteria comensal en nuestroa tracto digestivo, pero hay cepas que pueden producir infecciones urinarias, septicemias, diarreas, etc. Algunas cepas que afectan al aparato urinario presentan resistencias

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 ·  Shygella dysenteriæ: produce disentería (diarrea hemorrágica). Hay cepas resistentes y algunas solo pueden tratarse con fluoroquinolonas (que son escasas y caras por lo que no abundan especialmente en los países subdesarrollados.

·       Salmonella typhimorium: causante de intoxicaciones alimentarias. En USA hay cepas resistentes a cinco antibióticos de los que se añaden a los piensos para el ganado, y en Europa a siete antibióticos (especialmente la cepa DT 104).

 

 

 

 

  ç  ·  Hæmophilus influenzæ: responsable de meningitis infantil,   otitis media, etc.. Hay cepas resistentes a ampicilina, cloranfenicol y a trimetoprimasulfametoxazol.

 

 

 

·   Moxarella catarrhalis: hay cepas resistentes a amoxicilina y a ampicilina.

·  Acinetobacter baumanii: ampliamente distribuida en la naturaleza. aparecen frecuentes resistencias en pacientes sometidos a ventilación mecánica en las UCI. Presentan resistencias a la mayoría de los antibióticos (incluida la vancomicina).También resistente en infecciones urinarias en individuos con lesión mdular                    

·  Streptococcus pyogenes: responsable de multitud de infecciones humanas. Hay cepas resistentes a eritromicina

 También hay resistencias en cepas de otras muchas Gram(-) p.ej.: Klebsiella, Proteus, Enterobacter,etc.

 

  8) Uso de antibióticos en agricultura y ganadería :

 Los mismos medicamentos que se utilizan en terapia humana se emplean también en agricultura y ganadería en cantidades bastante considerables y con tres finalidades diferentes:

a)      Curación de enfermedades

  b)   Estimulación del crecimiento (añadiédolos a sus alimentos).Desde 1.946 se utilizaron en la alimentación de pollos (estreptomicina). A partir de 1.950 se usaron tetraciclinas y bacitracina fundamentalmente (ya por aquella época el 13% de los antibióticos consumidos tenían este fin). Se vendían combinados con vitamina B12 y se añadían al agua de bebida, 2 a 20 p.p.m., de aves, bovinos, cerdos etc.

Los animales que toman estos antibióticos no tienen que comer tanto para crecer, además, lo hacen más deprisa y las partidas de ganado son más homogéneas. Esto parece deberse a que inhiben el metabolismo de las bacterias intestinales y como consecuencia consumen menos aminoácidos y se liberan menos substancias tóxicas.

 c)    Conservación de alimentos frescos perecederos (carnes, pescados, mariscos, vegetales, etc.). Se están empleando clorotetraciclina, aureomicina, oxitetraciclina, etc.,entre otros antibióticos.

         A la leche pasteurizada se le puede añadir penicilina o estreptomicina para que la preserven durante 7 u 8 días.

En pescados y ostras se usan aureomicina y terramicina.   Par los camarones cloroteraciclina sola o con bisulfito sódico, también utilizan hielo con oxitetraciclina.

         Para las carnes rojas emplean aureomicina (inyección en la carótida del animal a sacrificar o se aplica directamente sobre la superficie de la carne). En las salchichas de cerdo se usa acromicina.

En los vegetales se aplica la inmersión en clorotetraciclina y nistatina.

     Este uso de antibióticos no está libre de peligros y ya en los años 60 comenzaron a aparecer resistencias, por lo que en la década siguiente se decidió prohibir en la (por entonces) C.E.E. el empleo de antibióticos que se usaban en humanos, en granjas y en cultivos, o hacerlo en concentraciones 100 veces menores. A pesar de ello se siguieron utilizando tetraciclinas y penicilina en concentraciones elevadas.

Los países escandinavos tienen prohibido el uso de antibióticos en ganadería y agricultura arguyendo que tienen producción suficiente y dinero para pagar alimentos algo más caros.Esto no ocurre en muchos países en los que este uso busca aumentar la producción y el tiempo de conservación y de este modo tratar de paliar el hambre, que es el argumento que utilizan los defensores del uso de ellos.

 Por otra parte. este uso supone un riesgo potencial de aumento de alergias a los medicamentos o el peligro que supone para los individuos que ya siendo alérgicos los consumen en los alimentos, ya que su utilización no consta en ninguna etiqueta.

 

9) Causas de la aparición de resistencia a antibióticos. (¿de dónde proviene la resistencia a antibióticos?):

A)    Parece que hay un grupo de bacterias en que todas sus cepas son sensibles a un determinado antibiótico.

B)    Hay bacterias que ya eran resistentes a antibióticos antes del uso de ellos por el hombre; a este tipo de resistencia se le denomina natural, y se debe a que carezcan de moléculas diana sobre las que actúen dichos antibióticos, o estos no pueden penetrar en ellas. De este tipo es la resistencia de Pseudomonas y Enterobacter a macrólidos (ej.: de Pseudomonas æruginosa a nitrofurantoina), de las Gram(-) a la vancomicina, etc

C)    Pero hay un tercer grupo que presentan cepas sensibles y cepas resistentes a un mismo antibiótico. La proporción de estas cepas va aumentando, como estamos exponiendo en estas páginas. Este tipo de resistencia se conoce como adquirida. La causa puede ser doble:

I Mutación del ADN bacteriano. La frecuencia de mutación es relativamente baja, de 10-6 a 10-9 (cambia una base de cada 106 a 109 bases del ADN). Pero aunque la frecuencia sea baja ha de tenerse en cuenta la velocidad reproductora de las bacterias, que en condiciones óptimas se dividen en 2 cada 20 - 30 minutos, por lo que en un tiempo relativamente corto los genes responsables de las moléculas sobre las que actúa un determinado antibiótico pueden sufrir un cambio que será seleccionado por el propio antibiótico que eliminará las bacterias no mutadas. Hay mutaciones que confieren resistencia a más de un antibiótico. Como consecuencia de esto, la estrategia de usar dos antibióticos en la lucha contra una bacteria puede resultar nula si estos tienen lugar común de entrada o de acción y este ha sufrido un cambio.

Pero incluso en el caso de lugares de acción diferentes por parte de los antibióticos podría ocurrir que la bacteria hubiera sufrido mutaciones que afectaran a ambos lugares.  La probabilidad de resistencia a cada uno de ellos por separado, es baja, y mucho más baja será la resistencia a tres antibióticos, etc., pero, atención, no se debe olvidar lo comentado en el párrafo anterior.

Las mutaciones son heredables y se transmiten "verticalmente" de padres a hijos. También puede ocurrir que el gen mutado puede sufrir otra mutación que vuelva a conferir las primitivas cualidades (retromutación), pero es bastante infrecuente.

K Estos genes mutados, al igual que otros que no lo estén, pueden pasar a otras bacterias de la misma o distinta especie (incluso a células eucarióticas, al menos,en el laboratorio) por procesos de parasexualidad que no son verdaderos procesos reproductores, pues si bien hay intercambio de ADN, esto se hace en la "horizontal", es decir, entre bacterias ya existentes (y no tiene porqué desaparecer la bacteria donadora como en el caso de la bacteria verdadera).

Se conocen tres tipos de parasexualidad: conjugación transformación y transducción.

Estos procesos tienen una enorme importancia en la adquisición de resistencias (muchísimo más que la simple herencia, por lo que las explicaremos con una cierta amplitud.

u Conjugación:

 Parece que es el más importante de los tres procesos. El ADN se transfiere desde una donante a otra receptora (ocurre en casi todas las especies bacterianas).

 La bacteria donadora tiene, además de su único cromosoma circular, unos pequeños fragmentos circulares de ADN llamados episomas o plásmidos que tienen capacidad de autorreplicación

 Los genes de resistencia pueden localizarse en estos plásmidos o en fragmentos de ADN móviles llamados transposones e integrones, que se localizan tanto en el cromosoma como en los plásmidos (en una bacteria solo hay un cromosoma pero puede haber más de un plásmido).

 Un plásmido puede contener varios genes de resistencia a antibióticos (en Japón se han aislado plásmidos que contenían 4 genes de resistencia a antibióticos diferentes en cepas de Shigella disenteriæ (causante de disentería bacilar) por lo que la multirresistencia se puede adquirir de una forma mucho más rápida que por simples mutaciones heredables.

  A veces el plásmido se integra en el cromosoma bacteriano y cuando este se duplica también lo hace el plásmido. Cuando uno de estos plásmidos pasa de la bacteria donante a la receptora puede transferir genes del cromosoma de la donante que si fuesen de resistencia a antibióticos le conferirían a la bacteria aceptora esta cualidad.

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¨     Transducción:                                                                      

  El vector transportador de los genes de resistencia es  un virus bacteriófago. Cuando el virus inyecta su ADN en una bacteria este puede seguir dos caminos:

               ª Integrarse en el cromosoma bacteriano (virus lisogénico).

      ª No integrarse y realizar todas las acciones necesarias para obtener virus hijos que destruyen a la bacteria y van a parasitar a otras bacterias (virus lítico).

      Ahora nos interesa el 1er caso. Cuando la bacteria duplica su ADN también lo hace el ADN virásico y cuando en algún momento se separe del bacteriano, para realizar un ciclo lítico, arrastra consigo un fragmento de ADN bacteriano que puede contener genes de resistencia a antibióticos, y cuando después de replicarse este virus destruye la bacteria y salen los viriones para invadir otras bacterias también les llevan estos genes de resistencia. Este proceso está limitado a bacterias muy próxi mas.

                                          ¨   Transformación:

Una bacteria captura ADN libre en el medio que puede proceder de otras bacterias muertas. Este proceso también está relativamente extendido y permite el intercambio entre especies y géneros diferentes

 

  Lo que acabamos de exponer constituyen los mecanismos de difusión de resistencias, pero la aparición de estas resistencias se deben a la mutación de algun gen, pero esto tarda tiempo en ocurrir, entonces ¿a qué se debe la rapidez con que están apareciendo las resistencias a antibióticos? ¿de dónde proceden los genes de resistencia?. Podemos decir que la mayoría de las bacterias productoras de antibióticos son telúricas (del suelo) y no son patógenas, incluso ellas deben protegerse de su propio antibiótico mediante los mismos mecanismos que utilizan las patógenas, por lo que algunos autores creen que los genes de resistencia deben proceder de las mismas bacterias que producen los antibióticos. Hay otras hipótesis (que ahora no vienen al caso).

      Por tanto, podríamos concluir, que curiosamente los genes de  resistencia a antibióticos podrían proceder de las propias bacterias productoras de estos

 10) Otros agentes antibacterianos:

      Además de los antibióticos hay otras substancias demasiado tóxicas para ser utilizadas en nuestro organismo, y que sólo se usan tópicamente o para tratar objetos: son los desinfectantes y antisépticos cuya utilización ha aumentado muchísimo.ej.: triclosano, triclocarbono, cloruro de benzalconio y otros compuestos de amonio cuaternario.

      Estas substancias se usan en hospitales para tratar gasas y guantes, pero también se emplean en jabones, lociones y detergentes de lavavajillas e incluso para impregnar colchones, juguetes, tablas de cortar alimentos, etc. No está demostrado que estos compuestos controlen las infecciones, pero sí que han dado lugar a la aparición de cepas resistentes, o, bien, han potenciado el desarrollo de las ya existentes, al eliminar del medio a las bacterias competidoras. Además estas cepas reistentes a los antibacterianos pueden contener plásmidos que porten genes de resistencia a antibióticos y que se pueden ceder a otras bacterias.

      Por ello para limpiar la casa basta con jabones y detergentes ordinarios sin necesidad de que      lleven productos antibacterianos, y también son útiles las substancias que se evaporan com lejía, amoníaco, alcohol y agua oxigenada.

  Si tratamos de conseguir un ambiente estéril (es decir, sin ningun tipo de microorganismo, sea o no patógeno) lo que estamos favoreciendo es la aparición y desarrollo de cepas resistentes a los antibacterianos y que también pueden serlo a los antibióticos y el efecto conseguido será todo lo contrario a lo deseado, y provocando lo mismo que está ocurriendo en los hospitales, nuestras casas sean paraísos para las bacterias patógenas.

 

11) Posibles medidas para evitar la aparición de resistencias:

  Estamos usando los antibióticos muy alegremente. Se recetan y consumen más de los necesarios. Estamos acostumbrados a oir que siempre que hay fiebre hay que tomar antibióticos y esto no es así, pues el origen de la fiebre puede ser infeccioso o no y en este caso no son de utilidad. Si la causa es infecciosa puede deberse a una bacteria o a un virus (a la inmensa mayoría de los cuales no afectan los antibióticos), y si fuese bacteriana en muchos casos la infección es de poca importancia y el organismo puede resolverlo por sí mismo. Pero se está abusando de su uso Por ej.: los antibióticos constituyen el 2º grupo de medicamentos más vendidos en España, sólo superados por los analgésicos. Consumimos más de 1.000 k. de antibióticos diariamente.

 Según la Sociedad Española de Quimioterapia el 56% de los españoles usamos los antibióticos de forma incorrecta; un 50% no sigue adecuadamente el tratamiento (dosis, duración, intervalos); en el 42% de los hogares hay antibióticos en el botiquín casero sin ningun tipo de control. Muchos niños y lactantes llegan a tomar antibióticos más de una vez al mes.

 Trabajos publicados en Science calculan que el 40% de las recetas de antibióticos expedidas son innecesarias.Un estudio del Hospital de Bellvitge (Barcelona) reafirma que el uso indiscriminado de antibióticos lleva a la pérdida de su eficacia y España, como consecuencia del uso frecuente y masivo de ellos, es uno de los países con mayores tasas de resistencia a los antibióticos. Las comunidades con mayor consumo "per capita" son Murcia, Extremadura y la Comunidad Valenciana.

   Por otra parte, según la O.C.U.,el 32% de las farmacias que ellos visitaron en un les vendieron antibióticos sin receta.

 Debería estimularse la cooperación internacional para educar a la población y para conocer y dar a conocer las cepas resistentes (en 1.981 se creó en Boston la "Alianza para el uso prudente de los antibióticos" con la finalidad de registrar todas las cepas resistentes).

 Nosotros proponemos una serie de recomendaciones que afectan a médicos, farmacéuticos, agricultores, ganaderos y también a enfermos posibles o reales.

           + A los médicos:

                       ·  Medicina ambulatoria:

                                 = El diagnóstico sindrómico no es suficiente puesto que el mismo cuadro clínico puede ser provocado por gérmenes diferentes y por tanto ser sensibles a antibióticos diferentes, por ello debe saber cual es el agente causal y el antibiótico adecuado mediante el uso de antibiogramas.

El tratamiento basado solo en el diagnóstico clínico (que supone el agente etiológico más probable) está especialmente indicado en enfermos graves que requieren tratamiento urgente, o incluso en aquellos en los que no se pueden obtener, de forma rápida, datos sobre el microorganismo causante del mal y de su sensibilidad a los diversos antibióticos. No obstante, repetimos, hay que procurar efectuar un antibiograma. El tratamiento en estos enfermos graves debe ser:

                                         ¨: Bactericida.

 ¨: Dosis lo más elevada posibles.

                                         ¨: Administración por la vía más directa posible  ( vía venosa).

= Los médicos deben estar al día en el conocimiento de los métodos de diagnóstico más rápidos y seguros, las cepas resistentes y el espectro de actividad de los antibióticos, sus efectos tóxicos, reacciones secundarias, etc.

= Deben tener en cuenta la duración del tratamiento.

= Cuando se conozca el antibiograma debe elegir el antibiótico de menor espectro de acción y, por tanto, con menor probabilidad de seleccionar cepas resistentes; con menos efectos secundarios y el más barato. Por ej.: si el antibiograma del germen aislado nos muestra que este es igual de sensible a un antibiótico caro y de amplio espectro que a otro de espectro más reducido y más barato, debería cambiar el tratamiento a este último.

= Deben prescribirse las dosis adecuadas según edad y peso de los individuos.

·       Medicina hospitalaria:

= A veces se ignoran normas de asepsia elemental como la estructura física del quirófano, su limpieza y desinfección; la esterilización y la preparación del paciente y del personal del quirófano mediante el lavado de manos y esterilización de la vestimenta quirúrgica. Estas medidas reducirían mucho la presencia de gérmenes en el quirófano y de este modo se necesitarían muchos menos antibióticos de los que se emplean hoy día para evitar las infecciones quirúrgicas (además se estima que la antibioterapia en cirugía no ha sido la adecuada en más del 30% de los casos).

  Estas medidas son de tal importancia que el Ministerio de Sanidad y Consumo ha editado una guía para orientar a los cirujanos y tratar de disminuir la incidencia de las infecciones quirúrgicas.

= En los hospitales los enfermos deberían estar en habitaciones individuales.

= Los sanitarios y los visitantes deberían ir provistos de bata y guantes.

= Procurar no suministrar el mismo antibiótico a todos los enfermos que haya en la misma habitación o, al menos, no utilizar los mismos en todas las habitaciones de la misma planta, para evitar de este modo la aparición de reistencias (y la expansión de los microorganismos resistentes).

 En cuanto a la utilización de dos o más antibióticos sólo se deberían prescribir en los siguientes casos:

¨   Existencia de infeciones mixtas.

¨ Tratamiento empírico de infecciones graves de etiología desconocida.

¨  Infecciones por microorganismos multirresistentes.

¨  Infecciones difíciles de erradicar (ej.: infecciones protésicas, endocarditis, etc.).

=  Además hay que tener en cuenta que:

<:  el mecanismo de acción de estos antibióticos sea  diferen      te.

                                                       <:  que no tengan los mismos efectos secundarios.

                                                       < : que no sean antagónicos.

 

+   A los veterinarios, agriculores y ganaderos:

   Hay muchas alternativas baratas para estimular el crecimiento del ganado, como sería la mejora de las condiciones higiénicas en las granjas (quién haya visitado una granja avícola, p.ej., podrá entenderlo). Además deben seguir muchas de las medidas ya reseñadas para los médicos.

   +   A los farmacéuticos:

= No proporcionar antibióticos sin receta.

= Complementar la acción del médico con una serie de conocimientos, fundamentalmente de las características farmacocinéticas de los antibióticos: concentraciones activas, dosis, intervalos de tomas correctos, duración del tratamiento, vía de administración, etc.

  +  A los pacientes:

= No presionar a los médicos para que receten antibióticos, en la creencia que esto es lo único que cura cualquier tipo de enfermedad. Muchos médicos (25%) reconocen haber prescrito antibióticos a petición del paciente, hasta tal punto que a de las recetas de antibióticos han sido para tratar enfermedades virásicas (resfriados, gripe, etc.) que no se pueden curar con antibióticos.

= Las infecciones poco importantes, como el acné, no deben   tratarse con antibióticos.

= No utilizar productos para lavarse las manos con jabones que  contengan antibióticos u otros productos como los derivados de amonio cuaternario.

= Terminar los tratamientos, siguiendo las recomendaciones de dosis e intervalos prescritos por el médico, para evitar las resistencias. (La O.M.S. calcula que en esta próxima década habrá más de diez millones de óbitos a causa de la tuberculosis y no se deberá sólo a las cepas resistentes, sino a que los tratamientos son largos (6-8 meses) y no siempre son respetados y por ello las bacterias más resistentes sobreviven, se multiplican y se propagan).

= No almacenar antibióticos para medicarse cuando uno lo crea oportuno.

= Cocinar adecuadamente los alimentos para eliminar los antibióticos (sobre todo en la carne), Si las verduras y frutas se toman crudas es conveniente lavarlas adecuadamente, incluso añadiéndoles unas gotas de lejía al agua de lavado y luego enjuagar bien.

= Lavarse las manos antes de comer o de cualquier utilidad.

= Empleo de agujas hipodérmicas de un solo uso.

= No olvidar cumplir con la "obligación" de vacunarse.La administración sanitaria debe promover campañas para ello; por ej.: la disminución de la cobertura sanitaria, en cuanto a vacunaciones, en Rusia y en Ucrania ha provocado un aumento de casos de difteria.

 Por tanto, el mejor consejo sería el de llevar una vida sana, relajada y una actitud positiva, que mantega   nuestra integridad inmunológica.

         Una vez dicho lo anterior también resulta obvio que no debemos cejar en la búsqueda de nuevas substancias que nos ayuden en nuestra defensa contra los efectos negativos de las bacterias. Pero hemos de recordar que desde el descubrimiento de una molécula hasta su comercialización pueden transcurrir hasta 10 años, pues se requieren una serie de investigaciones en varias etapas:

1) estudios "in vitro": se analiza su mecanismo de acción.

2) estudios "in vivo":

í 1ª fase: preclínica, en animales.

í 2ª fase: clínica, en el hombre.

   Esta búsqueda de substancias se hace en cualquier tipo de ser vivo, pero también se hace en "bancos de moléculas ". Pero además podemos buscar otras moléculas que colaboren con los antibióticos en su acción antimicrobiana:

                    + Si el antibiótico no puede entrar en la bacteria porque lo impiden las envueltas bacterianas, hay que buscar moléculas que desestabilicen p. ej.: la membrana externa en las Gram(-).

                    + Buscar moléculas que no puedan ser expulsadas por las bombas de eflujo bacterianas, o que eviten que se formen dichas bombas. Estas substancias se administrarían como complementos de los antibióticos acuales. Por ej.: se está estudiando una molécula que impide la expulsión de las tetraciclinas.

         + Búsqueda de moléculas que bloqueen los mecanismo defensivos de las bacterias, como p. ej:los inhibidores de las ß- lactamasas, ya conocidos.

                     + Búsqueda de moléculas inhibidoras de las enzimas implicadas en la replicación celular (se conocen más de 30 enzimas). Estas moléculas son muy interesantes y serían de amplio espectro, pues el mecanismo de replicación es semejante en todas las bacterias).Se investigó mucho en este terreno y se obtuvieron las quinolonas que inhiben la subunidad A de la ADN girasa y las cumarinas contra la subunidad B de la misma enzima, pero se abandonó esta búsqueda, hasta que en el año 94 se descubrió la ciclotialidina, producida por Streptomyces filipensis, que tiene acción sobre la subunidad B de este mismo enzima.

+ Otro mecanismo sería la acción sobre las proteínas implicadas en la formación de los septos de división bacteriana.

+ Búsqueda de moléculas que interfieran la unión de la bacteria a los receptores de la célula parasitada, para que la bacteria  no pueda penetrar en su interior.

                      + Aunque las bacterias sean organismos unicelulares al reproducirse suelen asociarse en organizaciones pluricelulares cuyos comportamientos están regulados por señales extracelulares debidas a feromonas ("quorum sensing"). En Gram(+) suelen ser derivados de N.acilhomoserinalactona.

+ Han de buscarse tratamientos de corta duración para evitar el cansancio, olvido y hastío en su seguimiento, como ocurre en el caso de la tuberculosis,etc.

Por último diremos que la defensa contra las bacterias deberá basarse fundamentalmente en el conocimiento de los genomas bacterianos pues entonces sabremos cuales son los genes implicados en el crecimiento, virulencia, etc. y tendremos más blancos sobre los que actuar. Por suerte ya se conoce el genoma de bastantes bacterias .

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