Los orígenes de esta ciudad son relativamente recientes, si se comparan con los de otras ciudades españolas, ya que están a punto de cumplirse sus quinientos diez años de existencia. Su fundación, pues, hay que situarla en la decisión de los Reyes Católicos de finalizar la guerra de Granada, asegurando el sitio de la capital, que se presentaba difícil y prolongado, y como manifestación de su firme voluntad de que el período de la Reconquista había llegado a su término.

Aunque según algunos cronistas el inicio de la construcción se habría producido inmediatamente después del incendio que sufre la tienda real el 14 de julio de 1.491, se tiene constancia documental de que las edificaciones comenzaron en abril al instalar en ese momento Fernando el campamento definitivo en el sitio del Gozco.

Teniendo en cuenta la finalidad para la que fue erigida, se siguió en su construcción el trazado de los antiguos campamentos romanos, y de forma expresa el de la ciudad de Briviesca, modelo que después sería trasladado a América. El plano original de Santa Fe era de forma casi rectangular, con dos calles principales que se cruzaban en el centro, la "cardus maximus" y la "decumanus", donde se dejó una amplia plaza de armas en la que situaron la Iglesia, el Hospital y la Casa Real. En los extremos de cada calle cuatro puertas enfrentadas dos a dos, que cerraban el recinto amurallado. Salvo la traza, nada queda de aquella construcción, puesto que el paso del tiempo y los terribles terremotos del siglo XVIII y, sobre todo, los de 1.806, hicieron que en ese siglo se reconstruyeran todos, en especial la nueva Iglesia Colegiata, inaugurada en 1.875, y las cuatro puertas en cuyo interior se instauraron Capillas u Oratorios. La de Loja hubo de ser reconstruida de nuevo en 1.956.

El 25 de noviembre de 1.491, festividad de Santa Catalina, los embajadores de los Reyes Católicos y Boabdil, después de secretas negociaciones en Churriana de la Vega, firman en el Real de Santa Fe las Capitulaciones para la entrega de la ciudad de Granada, que se hará efectiva el 2 de Enero de 1.492, alternando desde entonces su residencia entre la Alhambra y Santa Fe.

Aunque se intentó que llevara el nombre de Isabela, prevaleció el criterio de la Reina de que se llamara Santa Fe, por la que había impulsado el espíritu de la guerra. Su denominación oficial es la de Santa Fe la Real de la Vega de Granada.

Finalizada la conquista, los Reyes deciden mantener la ciudad, por lo que promoverán su poblamiento, inscribiéndose vecinos de todos los puntos de España y algunos extranjeros, para lo que fue necesario delimitar un término municipal procedente de los términos vecinos. En el Ayuntamiento de la ciudad se conserva en perfecto estado y ha sido exhaustivamente estudiado el "Libro de la Fundación, Población y Repartimiento ... de la ciudad de Santa Fe". De los 200 primeros vecinos de 1.492 la ciudad ha mantenido un crecimiento constante situándose actualmente alrededor de los 13.000.

El favor de los Reyes se manifestó además en la concesión de su propio escudo de armas y en una serie de Privilegios, que fueron confirmados por todos sus sucesores, y cuyo "Libro de Privilegios" se conserva también en el citado Ayuntamiento.

Otro de los acontecimientos más significados de la ciudad fue la firma de las Capitulaciones entre los Reyes Católicos y Colón, el día 17 de Abril de 1.492, que hizo posible el descubrimiento de América, y que sirvió para otorgar a Santa Fe el título de "Cuna de la Hispanidad".

Hoy es una ciudad moderna con una serie de equipamientos como el Instituto de América-Centro Damián Bayón, La Casa de la Cultura, Biblioteca Pública, Colegios e Instituciones Culturales. En 1.968, comienzan las obras del Instituto de Bachillerato, que pocos años más tarde se declaró en ruinas y tuvo que ser derribado, como sección delegada del Instituto "Ángel Ganivet". (Decreto 445/1.968, de 22 de febrero, BOE 11/3/1968.) Pasó a sección delegada del Instituto "Padre Suárez", en el mismo curso escolar y fue creado como Instituto, en el curso escolar 1975/76. (Decreto 2.165/1.975, de 24 de julio, BOE 12-9-1.975).

En el curso 1.976/77, se le concede al I.N.B. Mixto de Santa Fe la denominación de "Jiménez de Quesada", conquistador del Nuevo Reino de Granada y fundador de la ciudad de Santa Fe de Bogotá en homenaje a esta ciudad de la Vega de Granada. (Orden de 22/11/1.976, BOE 13-1-1.977).

Se inicia la construcción de un nuevo edificio, (aprobado por Resolución de 27 de marzo de 1.978, BOE nº 76 de 1.978) de 640 plazas por un valor de 45.628.269 pts, en el camino de Santa Teresa que se inaugura el 5 de Noviembre de 1.979. Desde entonces ha sido ampliado dos veces, en los cursos 1.991/92 y 1.998/99, estando adaptado a las exigencias de la LOGSE y contando con los medios necesarios para acoger a alumnos/as discapacitados. En los solares del viejo Instituto se construyó el colegio "Reyes Católicos".